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Parte C: Diversidade de receptores de linfócitos T

O mecanismo que explica a diversidade de receptores de linfócitos B (imunoglobulinas) explica também a geração desta diversidade nos receptores de linfócitos T (TcR). Os linfócitos T são a contrapartida dos B na resposta imune celular. A figura abaixo esquematiza os vários eventos ligados à maturação dos linfócitos T e à expressão dos receptores. Ela foi, em parte, discutida, quando examinamos a maturação de um linfócito B.

Figura 1: Esquema representativo da maturação de um linfócito T. Ele tem origem numa célula tronco e seus receptores são produzidos (o DNA é rearranjado) na ausência de antígeno, como no caso dos linfócitos B. Há tembém etapas de seleção negativa e positiva, como descritas para o linfócito B.

 

A estrutura de um TcR lembra a fração Fab' de uma imunoglobulina, mas está ancorada na membrana e somente em situações muito especiais ela pode ser secretada. O TcR tem duas cadeias, cada uma delas com dois domínios Ig. Um domínio é variável e o outro constante, muito parecido com o que vimos na fração Fab' da Ig. As cadeias podem ser do tipo a e b, formando um par, ou g e d. Este segundo par é muito comum na vida fetal, mas representa menos de 2% do total dos TcR na vida adulta do ser humano. Nem por isso tem pouca importância, mas isto é um assunto exclusivo da imunologia... Mais uma vez, são as alças da estrutura dos domínios variáveis que contactam o antígeno. Entretanto, como veremos mais adiante nesta aula, este antígeno não está livre ou fazendo parte do agente agressor, e sim embutido na estrutura de uma molécula que o apresenta ao linfócito T. chamada MHC. A estrutura do TcR está exemplificada na figura abaixo.

Figura 2: Estrutura plana da molécula do TcR (esquerda) e um modelo de fita, tridimensional, à direita. Observe as alças da região variável. As cadeias a e b têm regiões trans-membrana que as fixam à membrana do linfócito T.

 

O TcR tem, assim muita semelhança com o anticorpo. A figura a seguir mostra as semelhanças e diferenças mais importantes. Ressaltamos que, além delas, o TcR não sofre mudança de classe, pois não possuem os domínios equivalentes aos C1, C2 e C3 das Igs.

Figura 3: Figura comparativa entre o TcR e o anticorpo. Há muitas semelhanças e algumas diferenças.

 

Uma das mais importantes diferenças entre um TcR e uma Ig, já comentadas brevemente acima, é o fato de que o antígeno para o TcR não está solúvel, mas sim encaixado numa molécula de MHC. E este antígeno não pode ter outra natureza que não a protéica. Ele será sempre um peptídeo, ao contrário do antígeno para um linfócito B, que pode ter qualquer natureza química! O mecanismo exato pelo qual um peptídeo de um agente invasor aparece na fenda da molécula MHC (Classe I ou Classe II) não será discutido aqui. Mas se isto não ocorrer, em geral o não será capaz de reconhecer o peptídeo e disparar sua resposta. Quando o peptídeo está na fenda de um MHC Classe I, o linfócito T que o reconhece costuma ser um linfócito citotóxico, e vai matar a célula que tem este MHC na sua superfície. Quando o peptídeo está apresentado por um MHC Classe II, o linfócito T que reconhece e responde é em geral um linfócito T auxiliar, e não vai matar a célula, mas ajudá-la, e a outras também, a destruir o patógeno. Todas as nossas células têm MHC Classe I em sua superfície e os macrófagos e outras células fagocíticas profissionais têm, além do classe I, também o MHC Classe II.

Slide 4: O esquema do lado direito é do MHC Classe II Observe o peptídeo (em amarelo) encaixado na fenda do MHC. Ele é tocado por algumas das alças do TcR.

 

Por fim, já podemos olhar a disposição dos segmentos de genes V, D e J (para a cadeia beta) ou V e J (para a cadeia alfa) do TcR. A figura abaixo mostra como é semelhante o lócus da cadeia beta ao lócus da cadeia pesada da Ig. Há pequenas particularidades, mas a disposição dos segmentos de genes e o mecanismo de recombinação são essencialmente os mesmos já descritos anteriormente. As cadeias alfa e delta são codificadas por segmentos formando um lócus único: a cadeia alfa é a equivalente à cadeia leve da Ig, pois só tem segmentos V e J na sua estrutura. A cadeia delta é a análoga à beta, no TcR, e portanto a equivalente à cadeia pesada da Ig. Por último aparece o lócus da cadeia gama, que mostra claramente que ela é equivalente à cadeia leve da IG. Assim, a e g são equivalente à cadeia leve e b e d à cadeia pesada.

Figura 5: esquema representativo dos loci das cadeias a, b, g e d do receptor TcR

 

A figura abaixo é uma sinopse dos eventos que ocorrem na geração da diversidade dos receptores de linfócitos T, da recombinação somática feita pela enzima Rag até a produção de um mRNA maduro. Embora, masi uma vez, a figura peque por escolher o segmento V1 para ficar no DNA, ela ao menos desta vez mostra os segmentos J entre o J escolhido e o segmento que codifica a região C. Assim a transição entre o transcrito primário e o mRNA está muito mais esclarecedora que na figura da sinopse da diversidade de Ig, na primeira parte da aula.

Figura 6: Sinopse da geração da diversidade dos receptores de linfócitos T. Veja trecho acima para comentários. Os termos em inglês estão traduzidos na sinopse da diversidade das Ig, na primeira parte da aula.

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